关于申报2018年浙江省医药卫生科技奖“内皮功能障碍在脓毒症心肌损伤中的作用机制”的公示

关于申报2018年浙江省医药卫生科技奖

“内皮功能障碍在脓毒症心肌损伤中的作用机制”的公示

1. 项目名称

内皮功能障碍在脓毒症心肌损伤中的作用机制

2. 项目简介

脓毒症是目前ICU患者的首要死亡原因，伴心功能不全的脓毒症患者死亡率显著高于无心功能不全者 (70% vs 20%)。因此，进一步认识脓毒症患者发生心功能不全的病理生理机制非常必要。血管内皮功能障碍在脓毒症心肌损伤中发挥重要作用，但是机制尚不清楚。本项目旨在探讨内皮功能障碍在脓毒症心肌损伤中的作用机制。我们研究发现，（1）脂多糖刺激后，通过MAPK信号通路激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（Poly (ADP-ribose) polymerase，PARP）-1活性，损伤血管内皮细胞，进而导致心肌损伤。进一步发现，感染性休克患者循环PARP-1活性与内皮功能、心功能指数显著相关。PARP-1活性是影响感染性休克患者预后的独立危险因素，能够预测感染性休克患者的预后。（2）整合素不但参与脓毒症心肌细胞自噬，并且通过增强内皮屏障功能对脓毒症心肌损伤产生保护作用。（3）Slit2-Robo4通过Src/ VE-Cadherin信号通路，缓解脂多糖诱导的心脏微血管内皮细胞通透性增加，减轻脓毒症心肌损伤。上述结果从PARP-1、整合素和Slit2-Robo4信号通路等角度揭示了内皮功能障碍在脓毒症心肌损伤中的作用机制，为今后临床干预脓毒症心肌损伤提供新的思路和方法，具有深远的经济效应和社会意义。

3. 第三方评价

2017年6月21日，组织专家对best365承担的浙江省医药卫生科技计划项目“Slit2-Robo4途径在内毒素诱导心脏微血管内皮细胞通透性增加中的作用研究” （项目编号：2013KYA002）进行通讯验收。验收专家组由孙仁华、王灵聪、 张美齐、张根生、邵吉民五位专家组成。现综合五位专家的验收意见，形成验收意见如下：

1、该项目提供资料齐全、规范，符合验收要求。

2、本项目在前期工作的基础上体外细胞模型中，采用RNA干扰，抗体封闭，细胞分子生物学等技术手段，研究Slit2-Robo4途径在脂多糖诱导的心肌微血管内皮细胞的通透性作用及其机制。结果发现，脂多糖引起心脏微血管内皮细胞通透性增加，Slit2-Robo4对脂多糖诱导的心脏微血管内皮细胞通透性增加具有保护作用，其作用是经过Src/VE-Cadherin信号通路介导的。

3、研究结论可靠、具有创新性和实效性，为脓毒症心肌损伤分子机制的阐明及防治靶点的确定提供创新理论思路。

4、评价项目完成情况达到合同的考核指标。

5、该项目总经费4.5万，其中省拨款 3 万，单位配套 1.5 万，经费经财务部门审计使用合理。

6、建议进一步申请省部级及其以上课题。

验收专家组认为该项目全部完成合同规定的主要研究内容和主要技术指标，同意通过验收。

4. 主要完成人

第一位：李莉，副主任医师，best365重症医学科主任助理，目前在best365从事重症医学专业，作为项目牵头人和总负责，对项目的整体协调和顺利实施具有重要贡献。

第二位：严静，主任医师，best365院长，目前在best365从事重症医学专业，作为项目主要完成人，在开展过程中主要负责项目人员组织协调和病例收集。

第三位：呼邦传，主任医师，浙江省人民医院重症医学科，目前在浙江省人民医院从事重症医学专业，作为项目主要完成人，在开展过程中主要负责病例收集、数据管理和统计学分析。

其他完成人：龚仕金 虞意华 吴炯 蔡国龙 刘秉宇 汪月奔 汪燕

5. 主要完成单位

第一位：best365，作为项目牵头单位，在项目启动、实施、完成及验收过程中进行人员、财政和组织协调，保证项目的顺利实施。

第二位：浙江省人民医院，作为合作单位，在项目启动、实施、完成及验收过程中给予充分支持和配合，在病例收集过程中做出较大贡献。

6. 项目成果

该项目研究已经发表论文23篇，其中SCI收录10篇，中华系列8篇。主编论著《中国重症医学专科资质培训教材》、《重症心脏超声》，副主编论著《实用急危重症处理流程》、《高危孕产妇重症监测与治疗》、《重症血液净化学》，参编论著《危重症医学》、《实用重症医学》、《重症医学2014》、《重症医学2012》。组织制定中华医学会重症医学分会《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）》，参与撰写《浙江省重症急性胰腺炎诊治专家共识》。项目实施过程中项目组成员获得提升，获得国家卫生计生突出贡献中青年专家1位、浙江省卫生领军人才1位、浙江省“医坛新秀”2位、浙江省151人才工程第三层次1位，培养博士生2名、硕士生4名。利用该项目研究基础成功获得国家自然科学基金资助——《巨噬细胞lncRNA-Cox2调控的炎症反应在脓毒症心肌损伤中的作用和机制》和《IL-33在脓毒症心肌保护中的作用及机制研究》。

代表性论文：

(1) Yan J, Zhou X, Hu B, Gong S, Yu Y, Cai G, Li L.Prognostic value of left ventricular-arterial coupling in elderly patients with septic shock. J Crit Care. 2017;42:289-293. 

(2) Li L, Hu B, Gong S, Yu Y, Yan J. Age and cigarette smoking modulate the relationship between pulmonary function and arterialstiffness in heart failure patients. Medicine (Baltimore). 2017;96(10):e6262.

(3) Li L, Hu B, Gong S, Yu Y, Dai H, Yan J. Pulmonary Function and Arterial Stiffness in Chronic Heart Failure.Biomed Res Int. 2016;2016:5478394. .

(4) Zhu Y, Li L, Gong S, Yu Y, Dai H, Cai G, Yan J. ß3-integrin inhibits lipopolysaccharide-induced autophagy in cardiomyocytes via the Akt signaling pathway. Cardiology. 2015;130:249-59

(5) Li L, Hu B, Gong S, Yu Y, Dai H, Yan J. Association of poly(ADP-ribose) polymerase activity in circulating mononuclear cells with myocardial dysfunction in patients with septic shock. Chin Med J (Engl). 2014;127(15):2775-8.

(6) Hu BC, Li Y, Liu M, Li LH, Sheng CS, Zhang Y, Wang JG. Blood pressure and urinary sodium excretion in relation to 16 genetic polymorphisms in the natriuretic peptide system in Chinese. Endocr J. 2014;61(9):861-74.

(7) Li L, Hu BC, Chen CQ, Gong SJ, Yu YH, Dai HW, Yan J. Role of mitochondrial damage during cardiac apoptosis in septic rats. Chin Med J (Engl). 2013;126(10):1860-6.

(8) Hu BC, Li Y, Liu M, Sheng CS, Wang JG. Ankle-brachial index in relation to the natriuretic peptide system polymorphisms and urinary sodium excretion in Chinese. Atherosclerosis. 2013;230(1):86-91.

(9) Sun RH, Hu BC, Li Q. Stress-induced cardiomyopathy complicated by multiple organ failure following cephalosporin-induced anaphylaxis. Intern Med. 2012;51(8):895-9.

(10) Hu BC, Li Y, Li FH, Zhang Y, Sheng CS, Fan HQ, Wang JG. Peripheral and central augmentation indexes in relation to the CYP4F2 polymorphisms in Chinese. J Hypertens. 2011;29(3):501-8.

(11) 呼邦传，王宇佳，葛伟东，李锋之，孙仁华。脓毒性休克患者左心室舒张功能不全相关因素分析及其预后影响 中华危重病急救医学杂志2017，10（2）：92-97

(12) 孙玲玲，严静，李莉。长链非编码RNA与脓毒症相关的研究进展 中华危重病急救医学2017，29（2）：181-183

(13) 呼邦传，王宇佳，葛伟东，李锋之，孙仁华。血浆B型脑利钠肽联合左室舒张功能障碍对脓毒症休克患者预后的评估 中华医学杂志2016，96（29）：2295-2300

(14) 周小洋，李莉，龚仕金，虞意华，戴海文，严静。左心室动脉偶联对老年感染性休克患者预后的影响 中华内科杂志2016；55（6）：435-439

(15) 周小洋，李莉，严静。功能性血流动力学监测的研究进展 中华危重病急救医学2015；27（1）：68-71

(16) 王倩倩，李莉，周蓉芳，龚仕金，虞意华，戴海文，严静。脂多糖诱导大鼠心肌微血管内皮细胞通透性增加的分子机制研究 中华内科杂志2015，54（4）：330-332

(17) 孙仁华，呼邦传，陈敏华，洪军，徐良，李恒杰，吴爱萍。ECMO联合CVVH替代治疗爆发性心肌炎一例 中华急诊医学杂志 2014，23（4）：445-448

(18) 王倩倩，李莉，严静。整合素家族对脓毒症血管屏障功能的影响 心脑血管病防治杂志2014，14（1）：51-53

(19) 周蓉芳，李莉，严静。改良大鼠心脏微血管内皮细胞的培养方法及鉴定 浙江预防杂志2014，26（1）：19-23

(20) 严静，李莉。围手术期心功能障碍常见原因和处理 中国实用外科杂志2014，34（2）：126-129

(21) 严静，李莉。心肌损伤与血流动力学  医学新知杂志2012，22（1）：1-3

(22) 李莉，严静，陈昌琴，龚仕金，戴海文，虞意华，蔡国龙，陈进，许强宏。线粒体损伤在脓毒症大鼠心肌细胞凋亡中的作用 中华急诊医学杂志2012 11：1220-1224

(23) 李莉，龚仕金，严静。过氧化物酶增殖物激活受体γ激动剂对同型半胱氨酸所致内皮细胞凋亡的调节作用 浙江医学2011，33（5）：615-618